Guidelines on Diabetes, Pre-diabetes, and Cardiovascular Diseases

Eur Heart J . 2007;28:88-136

Kvalitetsutvalget har innhentet uttalelse fra: Overlege dr med Geir Øystein Andersen, UUS (1) og Professor dr med Kåre Birkeland, Aker Universitetssykehus (2):

(1) I år er det for første gang presentert egne retningsliner vedrørende diabetes, pre-diabetes og hjerte-karsykdom. Retningslinjene er utarbeidet av en arbeidsgruppe oppnevnt i fellesskap av European Society of Cardiology (ESC) og European Association for the Study of Diabetes (EASD). Gruppen er satt sammen av eksperter innen hhv. diabetes og kardiologi og er ledet av Lars Rydén fra Sverige (ESC) og Eberhard Standl fra Tyskland (EASD). Det er et omfattende dokument som er publisert både i fulltekst format, "executive summary" og "pocket guidelines" for de som kun er ute etter hovedpunktene. Teksten er forøvrig preget av at den er skrevet dels av diabetologer og dels av kardiologer og dette har nok bidratt til omfanget. Fulltekstversjonen anbefales alle som ønsker å sette seg inn i patofysiologiske aspekter ved sammenhengen mellom diabetes og hjerte-karsykdom. Dette er et meget velskrevet kapittel og anbefales.

Hovedbudskapet i anbefalingene er oppsummert i en algoritme som vektlegger diabetes og koronarsykdom som "søskensykdommer". Forekomst av begge sykdommer er så hyppig at en anbefaler aktiv diagnostikk av den alternative diagnosen hvis en av diagnosene foreligger. Det er lett å slutte seg til anbefalinger om aktiv diagnostikk av uoppdaget diabetes eller pre-diabetes hos pasienter med kjent koronarsykdom. Likeledes er det svært god dekning for at slik diagnostikk bør inkludere en oral glukosebelastningstest da fastende glukose alene ikke avdekker alle pasienter med diabetes eller nedsatt glukosetoleranse. En oral glukosebelastningstest vil også gi best prognostisk informasjon.

Det er mer problematisk når en anbefaler screening for koronarsykdom hos pasienter med kjent diabetes, men uten symptomer på koronarsykdom. I algoritmen inngår da både EKG, ekkokardiografi og AKG. Det spesielle med teksten er at denne anbefalingen i liten grad diskuteres i teksten og gis heller ingen vitenskapelig begrunnelse eller bevisgradering. Etter min mening bør en screene asymptomatiske diabetikere på kjente risikofaktorer som BT, lipider, røyking, overvekt og fysisk inaktivitet og sette inn tiltak mot disse.

I Norge vil vi ikke ha kapasitet for generell screening av asymptomatiske diabetikere med ekkokardiografi og AKG og etter min mening er dette heller ikke ønskelig. Det er ikke vist at bred screening av asymptomatiske pasienter (verken diabetikere eller andre) med ekkokardiografi eller AKG bedrer prognosen. Rutinemessig henvisning av diabetikere til disse undersøkelsene kan derfor ikke anbefales.

Anbefalingene går grundig igjennom alle sider av forebygging og behandling og gir en balansert og god vektlegging av livsstilsintervensjon med spesifikke mål for diett og fysisk aktivitet. Angitte mål for blodtrykk, lipidverdier og glukosekontroll er ambisiøse for pasienter med diabetes og hjerte-karsykdom. Behandlingsmål er satt til blodtrykk <130/80, HbA1c £ 6,5 og LDL kolesterol £1,8.

Anbefalingene går i liten grad inn på praktisk håndtering av hyperglykemi verken kronisk (valg av peroral-antidiabetika eller insulin) eller akutt f eks i forbindelse med akutt hjerteinfarkt. Konklusjonen etter DIGAMI-2 undersøkelsen og andre studier på insulin infusjon ved akutt alvorlig sykdom er at det ikke er indikasjon for glukose-insulin behandling (GI eller GIK) som et eget behandlingsprinsipp, men at nøye kontroll av plasma glukose gir redusert morbiditet og mortalitet hos alvorlig syke pasienter inkludert pasienter med akutt hjerteinfarkt. En praktisk algoritme for behandling av hyperglykemi hos akutt pasienter med akutt hjerteinfarkt savnes.

Som ved andre utgitte retningslinjer vil de alltid være preget av relativt lang tid fra utarbeiding til publisering. De ferske retningslinjene diskuterer derfor ikke det siste årets kontrovers vedrørende bruk av glitazoner (først og fremst rosiglitazon) og økt risiko for hjerte-karsykdom. De nyeste perorale antidiabetika som virker via økning av endogene inkretiner er heller ikke omtalt.

Kardiologer vil være spesielt interessert i råd rundt behandling av diabetikere med stabil koronarsykdom og akutt koronarsyndrom. Retningslinjene er her i tråd med norsk behandlingstradisjon og lite kontroversielle med et par unntak. Bruk av glykoprotein IIb/IIIa hemmere er anbefalt ved elektiv PCI av diabetikere med stabil koronarsykdom (klasse 1B anbefaling). Dette underbygges med en henvisning til en metaanalyse av diabetikere i EPIC, EPILOG og EPISTENT studiene. Dette er studier fra tidsrommet 1994-98 som inkluderer en blanding av pasienter med stabil og akutt koronarsykdom, kombinasjon av ballongplastikk og stenting og studiene er alle gjort før klopidogrel ble rutinebehandling. Det er derfor ingen grunn til å endre norsk praksis hos elektive pasienter og anbefalingene er heller ikke tatt inn i ESC sine retningsliner for PCI fra 2005.

Bruk av medikament-avgivende stent (DES) ved stenting av diabetikere har fått anbefaling IIa bevisnivå B og selv om det er vist at bruk av DES hos diabetikere i særlig grad hindrer restenose bør anbefalingene om rutinebruk vurderes i lys av siste årets debatt rundt DES og forekomst av stenttrombose.

Alt i alt er de nye retningslinjene for diabetes, pre-diabetes og hjerte-karsykdom et grundig og viktig dokument som bør øke interessen for diabetes blant kardiologer og interessen for hjerte-karsykdom hos diabetologer. Retningslinjene bør anbefales for norske forhold, men med de forbehold som er anført.

(2)

Takk for anledningen til å knytte noen kommentarer til de nylig utgitte guidelines i relasjon til norske forhold.

Det er positivt at de to organisasjonene nå utgir felles retningslinjer for sykdomstilstander som er nært assosiert med hverandre, endog i mange tilfeller til en grad som "two sides of a coin" slik det er gjengitt i introduksjonen: På den ene side øker diabetes risikoen for kardiovaskulær sykdom betydelig, på den annen side har mange pasienter med hjerte-/og karsykdommer (ofte udiagnostiserte) forstyrrelser i glukosetoleransen.

Alt i alt synes jeg disse retningslinjene er et grundig gjennomarbeidet og positivt bidrag til å bedre behandlingen av pasienter med diabetes og hjerte-/og karsykdommer. Men de spesifikke anbefalingene tenderer til å være svært ambisiøse og etter min vurdering går de i noen tilfeller vel langt i hvilke anbefalinger de gir høyeste evidensgradering. Selv om dette kan være "politisk korrekt" ville vitenskapeligheten etter min vurdering vært bedre ivaretatt om man hadde gradert litt mer forsiktig. Anbefalingene er kanskje noe preget av at panelet har en viss "kardiologisk slagside" og anbefalingene som gjelder behandling av hjertesykdom hos pasienter med diabetes virker også mer solid fundert og gradert enn noen av de øvrige.

Hensikten med retningslinjene er å bedre behandlingen av pasienter med kjent diabetes, pasienter med økt risiko for diabetes og kardiovaskulær sykdom hos disse pasientene. Jeg minner om at det i lengre tid har vært en arbeidsgruppe i regi av SHDir/Kunnskapssenteret som har arbeidet med retningspinjer for primærprofylakse mot kardiovaskulær sykdom som har stor relevans for de aktuelle retningslinjene og at det nylig er nedsatt en arbeidsgruppe under SHDir som nå arbeider med å utarbeide norske nasjonale retningslinjer for diabetesområdet. Jeg har blitt konsultert av den første gruppen og er medlem av den andre gruppen (som ledes av strategidirektør Tor Claudi) og begge anbefalingene ventes i løpet av 2008.

På bakgrunn av det ovennevnte vil jeg anbefale NCS å ta de europeiske retningslinjene til etterretning uten at det lages en spesifikk norsk versjon nå. Det ville være spennende om NCS og Norsk Endokrinologisk Selskap i fellesskap kunne lage anbefalinger som bygger på disse europeiske retningslinjene og det arbeidet myndighetene nå gjør på området. Et slikt arbeid kunne starte høsten 2008 og evt. ende med norske retningslinjer med en tyngde som får betydning i det norske medisinske miljø.

Kommentarer til de enkelte avsnitt.

1. Definisjon, klassifikasjon, screening. Avsnittet referer stort sett tidligere retningslinjer fra WHO (og til en viss grad andre).

a. Plasmamålinger av glukose anbefales og det støttes. Det kunne vært understreket at våtkjemiske metoder ved laboratorier med adekvate kvalitetskontrollrutiner bør benyttes ved diagnostikk av diabetes.

b. De diagnostiske grensene for diabetes bygger i hovedsak på risiko for utvikling av de diabetesspesifikke mikrovaskulære komplikasjoner, som forekommer i svært liten grad (ikke?) hos personer med fastende plasmaglukose <7,0 mmol/l og 2 timers-verdi etter peroral glukosebelastningstest (OGTT) <11,1 mmol/l. Risikoen for kardiovaskulær sykdom øker imidlertid eksponensielt med økende blodglukose (både fastende og 2-timers verdi) uten at det er mulig å definere en terskelverdi. Risikoøkningen startet langt nede i det område som defineres som normale blodsukkerverdier. Dette diskuteres i rapporten og anbefalingen på side 6 bygger på det, men det bryter altså med gjeldende definisjon. Det er derfor uklart hvilken betydning panelet mener at anbefalingen på side 6 skal tilllegges - ønsker man å endre diabetesdefinisjonen i retning av å ta hensyn til risiko for kardiovaskulær sykdom i større grad?

c. For å finne udiagnostiserte pasienter med diabetes ("Primary screening for the potential type 2 diabetes") anbefales å bruke et spørreskjema ("non-invasive risk score") kombinert med OGTT. Flere slike spørreskjema er utviklet og det som gjengis i rapporten er skjemaet fra den finske gruppen som har arbeidet med forebygging av type 2 diabetes. Skjemaet angir imidlertid 10-års risiko for å utvikle diabetes, og dette er noe annet enn å finne personer med uoppdaget diabetes, slik vi vanligvis mener med screening. Det finnes ikke validerte norske skjemaer så langt jeg kjenner til.

d. Det kan være på sin plass å nevne at OGTT etter WHOs retningslinjer skal foretas med 75g anhydrert glukose, mens mange apotek i Norge selger et produkt fra Apotekproduksjon som inneholder 75 g glukose monohydrat. Det betyr at mange i Norge sannsynligvis buker og har brukt en noe for lav glukosedose i mange år. Hvilken betydning dette har er uklart. Metoden for OGTT er ikke detaljert beskrevet i retningslinjene, men burde kanskje vært det.

2. Epidemiologi osv. Avsnittet inneholder en stor mengde interessant og nyttig bakgrunnskunnskap og referer relevant nyere litteratur.

a. I anbefalingene fremheves nytten av OGTT særlig i relasjon til fremtidig risiko for kardiovaskulære hendelser. Jeg er enig i dette. Man antyder at god postprandial glukosekontroll i seg selv kan redusere kardiovaskulær risiko, men medgir at evidensen er svak. Det er viktig slik det fremheves i rapporten at hyperglykemi ser ut til å være særlig uheldig for kvinner i relasjon til risiko for kardiovaskulær sykdom.

b. Det stilles spørsmålstegn ved nytten av begrepet "metabolsk syndrom" som markør/prediktor, og det er i tråd med rådende oppfatning også i norske fagmiljøer.

c. Det anbefales å utføre OGTT hos pasienter med hjerte-/karsykdom uten kjent diabetes. Det er ikke i tråd med klinisk praksis i Norge i dag, men er etter min mening fornuftig.

d. I anbefalingen (spalte 1, s 17) heter det at personer med høy risiko for type 2 diabetes bør få livsstilsråd og om nødvendig farmakologisk behandling for å redusere risikoen for utvikling av diabetes. Det er i Norge klare mangler i tilbudet om livsstilsrådgivning og oppfølging til denne pasientgruppen i dag og det er ikke praksis for medikamentell forebygging av type 2 diabetes. Slik profylakse er heller ikke refusjonsberettiget etter blåreseptordningen.

e. I anbefalingen (spalte 2, s 17) angis at pasienter med diabetes bør gis råd om fysisk aktivitet for å redusere kardiovaskulær risiko og evidensgrad er angitt til klasse IA. Selv om jeg er enig i at fysisk aktivitet har en viktig plass i forebygging av type 2 diabetes og av kardiovaskulær sykdom hos personer både med og uten diabetes kan jeg ikke se at kriteriene for denne klassifikasjonen av evidens er oppfylt. Evidensen som foreligger bygger stort sett på ulike typer observasjonsstudier og ikke på randomiserte kliniske forsøk.

3. Patofysiologi. Avsnittet bringer en oppdatert oversikt over viktige deler av patofysiologien ved type 2 diabetes (inkludert noen ulike definisjoner av metabolsk syndrom) og særlig ved diabetiske komplikasjoner.

a. I rammen side 24 er det angitt at "nær normoglykemi (HbA1_c=6,5%) reduserer makrovaskulære komplikasjoner". Etter min vurdering foreligger ikke slik evidens, særlig ikke ved type 2 diabetes, og panelet medgir også i 2. avsnitt, spalte 2, s 27 " There is an ever increasing body of evidence......Still, proof of efficacy for primary prevention avaits confirmation". Det er derfor litt underlig at panelet konkluderer med evidens grad I A for denne anbefalingen. Det er mange epidemiologiske studier som viser at blodglukose er en risikofaktor for kardiovaskulær sykdom både hos ikke-diabetikere og pasienter med type 1 og type 2 diabetes. Men av randomiserte kliniske forsøk finnes det bare noen få som virkelig er relevante. Ved type 1 diabetes er det landemerkestudien DCCT som hadde alt for få kardiovaskulære hendelser til å vise signifikante resultater ved avslutning av studien, men i en oppfølgingsstudie 8 år senere viste lavere insidens av slike hendinger i den intensivt behandlede gruppen. For type 2 diabetes, viste den egentlig eneste relevante prospektive randomiserte kliniske studien en ikke-signifikant tendens til reduksjon av hjerteinfarkt ved intensivert behandling (p=0,052). I en subgruppe av overvektige pasienter som ble behandlet med metformin var det en klar effekt. I både type 1 og type 2 studien var gjennomsnittlig HbA1c i intensivt behandlet gruppe omkring 7,0% og svært få pasienter hadde gjennomsnittlig HbA1c over tid på 6,5%, som panelet anbefaler som behandlingsmål.

b. Dyslipidemi: Det kan diskuteres om panelet tøyer definisjonene når de angir IB evidens for at (spalte 1 s 28) "In diabetic patients with CVD statin therapy should be initiated regardsless of baseline LDL-cholesterol with a treatment target of <1.8-2.0 mmol/l."

c. Hypertensjon. Det kunne kommet klarere frem at det overordnet viktigste er at blodtrykket reduseres, uavhengig av hvilke(t) medikament(er) som velges, og etter min vurdering er det vanskelig å se at det finnes grad 1A evidens for at (ramme s 32) "The diabetic patient should be prescribed a RAS inhibitor..."

4. Behandling av CVD. Ingen spesielle kommentarer.

5. Perifer og cerebrovaskulær sykdom

a. Den eneste behandling som er gitt evidensgradering IA er prostacyklin-infusjon ved kritisk iskemi som alternativ til kirurgi. Anbefalingen bygger på en 13 år gammel metaanalyse og dette er en behandling som så vidt jeg vet benyttes svært lite i Norge.

6. Intensivbehandling

a. Jeg er enig i IB anbefalingen om at stram blodsukkerkontroll bedrer mortalitet og morbiditet etter hjertekirurgi, men har noe vanskeligere for å akseptere IA anbefaling om at stram blodsukkerkontroll generelt bedrer mortalitet og morbiditet blant voksne kritisk syke pasienter (rapp s 52). Protokollene i de ulike studiene er såpass ulike at sikre konklusjoner etter min mening er vanskelig å trekke.

Kvalitetsutvalgets vurdering (møte 080108):

Kvalitetsutvalget mener at NCS skal "endorse" disse retningslinjene, men presisere at disse guidelines ikke representerer et håndfast dokument som kan brukes ukritisk. Guidelines må leses sammen med og utdypes av andre guidelines og annen litteratur innen feltet. De inneholder mye fakta, mange viktige diskusjoner og noen forslag som er manglende dokumentert (f eks flow-chartet i Fig 1 om hvordan utrede), mens anbefalningene er av ulik styrke og ikke alltid sammenfallende med anbefalningene i andre guidelines eller i teksten; f eks bruk av DES ved DM (2a-C i PCI-guidelines, 2a-B i disse) og anbefalning om bruk av GPIIb-IIIa-hemmere ved intervensjon hos diabetikere med stabil angina (2a-C i PCI-guidelines og da på spesielle "bail-out"-indikasjoner, I-B i disse). Videre anbefales f eks kirurgi framfor PCI ved revaskularisering av stabile pasienter med diabetes (2a-A), mens det i teksten sies at "it remains to be determined whether one is preferable over the other". Det er enighet om at diabetikere skal behandles som ikke-diabetikere ved akutte koronarsyndrom og at de har større nytte av en tidlig invasiv strategi enn ikke-diabetikere. På tross av KU sine egne forbehold og kommentarer gitt av Kåre Birkeland og Geir Øystein Andersen, mener vi likevel disse guidelines er et verdifullt dokument og et godt forsøk på å sammenfatte feltet og som de fleste vil ha nytte av å lese.

Kvalitetsutvalget presiserer:

Retningslinjer er råd, ikke regler

Disse retningslinjer er ment som en støtte for legers kliniske beslutninger angående utredning og behandling. De beskriver flere mulige fremgangsmåter, som vil være passende for de fleste pasienter under de fleste omstendigheter. Bedømmelse og behandling av den enkelte pasient må gjøres av legen og pasienten i lys av den aktuelle pasients spesielle situasjon. Det vil dermed finnes situasjoner der det er akseptabelt å fravike retningslinjene.

Jan Eritsland

leder

(sign)

Lars Aaberge

(sign)

Torkel Steen

(sign)